（采访）抗菌药是怎么发挥药效的，为什么不合理使用，可能会产生耐药性？

这是一个很复杂的问题。抗菌药物种类繁多，抗菌药物先从分类上，分成β-内酰胺类，像大环内酯类，还包括其他的抗菌药物，比如氯霉素、像庆大霉素，属于氨基糖苷类的，还有像磺胺类的、喹诺酮类的，每一类分类就是因为抗菌机制不同，基本上是由抗菌机制把它们分成了不同的类别。 

所以抗菌药物在发明的时候，或者是发现的时候，就有抗菌的机制。举几个例子，细菌的结构细胞壁之后是内膜，然后包浆。如果这些成分里有某一个成分被破坏了，这个细菌存活起来非常困难，所以有的被抑制了生长，有的就被杀死了。

所以根据这些，抗菌药物在设计的时候针对了不同的靶点。比如针对细胞壁的有β-内酰胺类，β-内酰胺类像青霉素类，头孢菌素类都是β-内酰胺类，作用于细胞壁。然后往里就是细胞膜，像多粘菌素类就作用在细胞膜。胞浆内包括比如作用于一些蛋白合成的，比如核糖体50S亚基，包括红霉素、氯霉素，比如作用于核糖体30S亚基，包括庆大霉素等等这些药物。包浆里还包括比如核酸，抑制核酸合成，比如喹诺酮类环丙沙星，主要是抑制细菌产生的，有一种叫DNA螺旋酶，拓扑异构酶，抑制DNA整个不能够修复，整个维持生命周期的延续，没有了DNA核酸这种遗传物质，细菌很快死亡了。

还有像叶酸，也是细菌很需要的一种物质，二氢叶酸合成酶，磺胺类和二氢叶酸合成酶相结合，抑制氨基苯甲酸这种物质再和二氢叶酸合成酶进一步合成新的叶酸，这一步切断之后细菌也就死亡了，所以从这个可以看出来抗菌药物把细菌杀死，有很多的办法。  

但同时道高一尺，魔高一丈，这些机制都把细菌杀死了，细菌就逐步演变或者是突变，这个时候就形成了新的耐药机制。

耐药机制现在可以归纳出四条，第一类比如产生水解酶、钝化酶、转化酶等等这些。第二类改变了细胞膜的通透性，好比一个城墙，这个城墙抗菌药物要攻进去，把细菌内部杀死必须进去，通透性降低就进不去，所以这是第二个耐药机制。第三类包括外排泵，当药物进去了，可以通过一定的力量把它甩出去，把进去的抗菌药物甩出来，抗菌药物在细菌内部，没有达到一定的存在时间，所以细菌在这里面仍然可以存活。另外一个就是膜的靶位改变，过去抗菌药物作用在这一个点，忽然这一个点和它不结合了，或者说它不认识了，细菌产生了耐药性，抗菌药物也就失去了活性。 

举两个例子，人们最常用的最关心的β-内酰胺类这一类抗菌药物，假如在产生耐药过程中，讲其中的两个环节，比如一个是β-内酰胺酶的产生，一个就是阻断靶位亲和力的问题。比如β-内酰胺酶，整个β-内酰胺类抗菌药物，有一个重要的结构叫β-内酰胺环，靠这个环发挥药物作用，细菌产生β-内酰胺酶。

有研究发现β-内酰胺酶本身并不完全由细菌刺激之后才产生，可能在有细菌之前β-内酰胺酶就已经有β-内酰胺类药物之前，β-内酰胺酶就有了。但是β-内酰胺类药物的使用，使得细菌又产生了大量的不同功能，甚至有一种变异性的β-内酰胺酶，使得这些细菌来了之后，只要细菌一来，抗菌药物一使用，β-内酰胺酶就变多变强，这个时候分解了药物的β-内酰胺环，药物就失效，所以对于不耐受酶的这些β-内酰胺类、青霉素类药物，就会很快失效，这是一种细菌产生的这些酶类。

所以从这点上可以讲，如果一种药物使用不当，诱导了这些细菌产生了这些酶，所以抗菌药物就出现了耐药，所以这种是不合理使用，容易产生耐药。

还有一种是近些年也就是从20世纪80年代开始研究非常热的，像金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌这一类，由于细胞壁发生了靶位改变，有四种和β-内酰胺酶相结合的物质，分别叫PBPs，PBPs就是青霉素结合蛋白，这是人类给它起的一个名字，是其中细胞壁里的某一个物质，它是一种酶叫转肽酶。当物质和PBP1、PBP2、PBP3、PBP4结合的时候，过去不耐药的时候，一结合这个酶就不能发挥作用，细菌的细胞壁整体的就垮塌下来，细菌就死了。

可是后来经过一段时间之后，细菌发现来了这个药PBP1 PBP2、PBP3、PBP4已经功能丧失，逐步也有突变形成的，所以有质粒介导的，也有染色体介导的，这个时候就开始出现另一种PBP叫PBP2a，也叫PBP2（撇），这个结构是从PBP2演变来的。

它有什么功能？有两个非常重要的功能，第一和外来的β-内酰胺类药物没有亲和性，也就是不和你结合，不像PBP1、PBP2、PBP3、PBP4那样被结合了，第一就是不结合。第二就是可以取代PBP1、PBP2、PBP3、PBP4的功能，把PBP1、PBP2、PBP3、PBP4已经丧失的功能，好比一个城墙缺一块砖，PBP2a就开始实现这个功能，什么功能？

细胞壁有一个结构叫肽聚糖，必须要连成网状，通过这个酶整个肽聚糖连成一个网状，使得细胞壁非常的结实耐用，细菌不容易破损，也就不容易死亡，它的功能可以把肽聚糖连成一个立体网状结构，形成完整的细胞壁，这样细菌耐药过程就完成了，β-内酰胺类药物也就失去功能，所以整个过程PBP2a的产生也和药物选择性有关。

比如一群细菌看表面是一样的，但是当用药的时候，这些敏感的细菌都被杀死了，但是存活了个别的耐药细菌，这些细菌继续繁殖，再出现新的一个菌群都是耐药菌群了，所以不合理使用也会出现这个恶果。人类要接着想怎么对付PBP2a，就要发明像头孢洛林，头孢洛林这个药应该是2010年上市的，后来相继在不少国家上市，它是一种脂，头孢洛林酯这种合剂，这种剂型，为什么要用这种剂型？

就是因为头孢洛林本身不稳定，作为酯类进入血液之后，血液中有一种叫磷酸酯酶，可以把脂分解掉，之后头孢洛林迅速在体内发挥作用找到MRSA，也就是金黄色葡萄球菌，苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌把它杀死，所以抗菌药物产生去杀死细菌，细菌又产生耐药机制抵抗抗菌药物，人类再发明新的抗菌药物，应该说人类抵抗细菌的感染是一个循环往复，一个很复杂的过程，也是一个艰巨的任务。